Sedanter yaşam tarzı ve yanlış beslenme alışkanlıkları metabolik sendrom epidemisinde en önemli rolü oynamaktadır. Son yapılan epidemiyolojik çalışmalar, obezitenin dinamik bir problem olarak artmaya devam ettiğini göstermektedir. İsimlendirme kronolojisinde metabolik sendrom ilk kez Reaven ve ark. tarafından 1988 yılında tarif edilmiş olup, tanımlamada bel çevresi, serum HDL kolesterol ve trigliserid düzeyleri, kan basıncı ve açlık glukoz düzeyi gibi belirteçler kullanılmıştır. Türkiye’de yapılan ve bir prevalans çalışması olan Türkiye Metabolik Sendrom Sıklığı Araştırması’nın (METSAR) sonuçlarına göre metabolik sendrom oranı ülkemizde %35 olarak tespit edilmişken, bu oran Amerika’da erişkin popülasyonda %25 bulunmuştur.
Alkol dışı karaciğer yağlanması hastalığı (ADKYH) aşırı alkol kullanım öyküsü olmadan karaciğerde yağlanma ile ilgili bulguların bulunmasına verilen addır. Hastalığın tanımlanabilmesi için karaciğerdeki (alkol dışı) yağlanmanın radyolojik veya patolojik olarak doğrulanması gerekir. “Aşırı” alkol kullanımı için ileri sürülen miktarlar farklı olup, sıklıkla kabul edilen günlük 20 gramın altıdır. Hastalığın histolojik spektrumu basit yağlanmadan fibrozis ve siroza kadar giden geniş bir yelpazede kendini gösterebilir.
Bel çevresindeki yağ artışı ile karakterize olan santral obezite, alkol dışı karaciğer yağlanması hastalığının patogenezinde en güçlü bağımsız risk faktörüdür. Vücut kitle indeksi (VKİ) ölçümlerine göre obez olmayan ADYKH olan hastaların bir kısmında, metabolik sendromun en önemli bulgusu olarak kabul edilen insülin direnci ile güçlü birliktelik gösteren santral obezite mevcuttur. Metabolik sendrom bileşenlerinin özelinde yapılan prevalans çalışmalarında, ADYKH’nın hastalığın ilerleme skalasına uygunluk gösteren dinamik bir artış gösterdiği saptanmıştır. Örneğin, açlık kan glukoz düzeyi normal, tokluk hiperglisemisi ve tip 2 diabetes mellitusu olan hasta gruplarında ADYKH sırasıyla %27, %43, ve %62 olarak tespit edilmiştir.
İlerlemiş karaciğer fibrozu olan ADYKH hastalarının 7 yıllık takiplerinde karaciğere ait komplikasyonlar %30-60 oranında ortaya çıkmıştır. Bu oran, kronik hepatit C’si olan ve tedavi edilmeyen ya da tedaviye cevap vermeyen hasta gruplarındaki karaciğer komplikasyon oranlarıyla benzerlik göstermektedir. ADYKH ve siroz birlikteliği olan hastaların çoğunda metabolik sendromun bulunması; ADYKH olan yaş-cinsiyet eşleştirilmiş hasta gruplarında yapılan prevalans çalışmalarında karaciğer hastalığına bağlı ölümlerin en sık 3. mortalite nedeni (normal popülasyonda sıklık sırasına göre 13. sırada) olması, metabolik sendrom-ADYKH ilişkisinin patolojik ilişki ve tedavi bağlamında irdelenmesi gerektiğini gösterir.
Metabolik Sendrom ve Karaciğer
ADYKH olan hastaların hemen hemen tümünde insülin direnci bulunur. İnsülin direncinin ADYKH’nın patogenezinde birincil rol oynadığı düşünülmektedir.
ADYKH’ında öncelikle insülin direncinin neden olduğu trigliseridlerin karaciğer içi depolanması ve sonrasında oksidatif strese bağlı hasarın ortaya çıkması ile tanımlanan “çift darbe teorisi” (two hit hipotez), karaciğer patolojisini açıklamakta hala geçerliliğini korumaktadır. Bununla birlikte, insülin direnci tek başına steatozdan karaciğer sirozuna kadar olan karaciğer hastalığı spektrumunun sorumlusu olabilir. ADYKH’nın alt grupları olarak tanımlayabileceğimiz steatoz, steatohepatit ve ileri karaciğer hasarı olan fibroz evreleri arasındaki geçişi öngören hastalığa ve hastaya ait faktörler hala gizemliliğini korumaktadır. Metabolik sendromda mevcut olan obezite steatoza sebep olur. ADYKH’da “çift darbe teorisi”nde (Şekil 1), insülin, serbest yağ asidleri (SYA) ve glukoz karaciğerin trigliserid sentezlemesinde anahtar enzim rolünü oynayan SREBP enzimini uyarır. Sterol düzenleyici element bağlayıcı protein (Sterol Regulatory Element-Binding Protein) (SREBP) enziminin uyarılması, lipogenik enzimlerin yanında, lipogenez için ko-faktör olan NADPH üretimini de arttırır ve insülin direncinde patogeneze dahil olur.
Karaciğerde yağ bulunması, karaciğeri endotoksinlere karşı hassas duruma getirir ve karaciğer yenilenmesini bozar. Yenilenmede ortaya çıkan bu bozulma, steatozda üretimi artan ve tümör baskılayıcı görevi bulunan p53 aktivasyonuyla ilgili olabilir. Reaktif oksijen ürünleri (ROÜ) ve inflamasyon ikinci darbeyi oluşturur. SYA steatoza sebep olan trigliserid üretiminde ve steatohepatite yol açan oksidasyonda başat rol oynar. SYA oksidasyonu, kendi metabolizmasında en önemli rolü oynayan peroxisome proliferators-activated receptors-α’yı (PPAR-α) aktive ederek gerçekleştirir. Sonuçta ortaya çıkan ROÜ oksidatif strese sebep olur ve ADYKH meydana gelir. Bununla birlikte, steatozdan steatohepatite geçişte en önemli rolü inflamasyon oynar. SYA bu patogenetik mekanizmada da IκB/NFκB miktarını artırarak işlev görür.
Şekil 1. Yağlanma-siroz ilişkisi.
SYA hepatositler tarafından alınır ve trigliserid şeklinde depolanır. İnsülin direnci yağ dokularında lipolizi tetikler ve SREBP uyarılmasını sağlayarak karaciğerde SYA sentezini ve lipogenezi arttırır. Karaciğerde yağ depolanması olur. SYA PPAR-α’yı aktive eder ve kendi oksidasyonunu sağlar. Oluşum ve oksidasyon arasındaki denge sürekli ve aşırı miktarda SYA üretimi sonucu bozulur ve ortamda aşırı miktarda reaktif oksijen ürünleri (ROÜ) birikmeye başlar. Sitokrom P-450 enzim grubu da PPAR-α tarafından aktive edilir ve ROÜ artışına katkı sağlar. ROÜ karaciğerdeki yağların peroksidasyonuyla ve inflamasyon kaskatında başat rol oynayan NFκB aktivasyonuyla oksidatif strese sebep olur. Ek olarak, yağ dokusunda ve Kupffer hücrelerinde sitokinler üretilir. TGF-β hepatik stellat hücreleri uyarır, kollagen artışı olur ve karaciğer fibrozu ortaya çıkar. Hepatik stellat hücrelerin myofibroblastlara dönüşmesiyle daha çok kollagen üretimi olur ve intrahepatik vasküler direncin artmasıyla portal hipertansiyon meydana gelir. Kemokinler monosit ve nötrofil taksisiyle inflamasyonu, oksidatif stresi, hepatosellüler hasarı ve apoptozu arttırır. Hepatik regenarasyonu p53 aktivasyonuyla bozulur. Sonuçta karaciğer hasarı ortaya çıkar.
ADYKH patogenezinde “çift darbe teorisi”nden farklı olarak, Wanless ve Shiota tarafından “dört basamak modeli” önerilmiştir. Bu modele göre, ilk aşamada insülin tarafından kolaylaştırılan steatoz oluşumu ortaya çıkar. İkinci ve üçüncü basamaklarda sırasıyla, hücre içi yağ toksisitesi ve yağ peroksidasyonuyla nekroz ve sonrasında yağ partiküllerinin hepatositlerden interstisiyel alana salınmasıyla hepatik venlere direkt ve inflamatuar hasar gerçekleşir. En son basamakta da, fibroz ve septasyon oluşmasıyla venöz tıkanma ve sekonder hasar ortaya çıkar. Hem “çift darbe teorisi” hem de “dört basamak modeli” ADYKH’da patogenezin ayrıntıları hakkında bilgi vermekle beraber, niçin hastaların sadece küçük bir kısmında bu sürecin fibroza kadar ilerlediği sorusu gizemini korumaya devam etmektedir.
ADYKH’nın, eşlik eden komorbid hastalıklar ile birlikteliğinde ileri evre karaciğer hasarının daha kolay oluşabileceği bazı çalışmalarda bildirilmiştir. Andersen ve ark. komorbid hepatit C hastalığının ADYKH’da, ileri evre karaciğer hastalığı için risk faktörü olabileceğini bildirmiştir. Metabolik sendrom belirteçlerinin varlığının karaciğer fibrozu için yüksek risk taşıdığını bildiren çalışmalar olduğu gibi, vücut kitle indeksinin (VKİ) ADYKH’nın evresiyle ilgisi olmadığını bildiren çalışmalar da literatürde mevcuttur. Obez olmayan hastalar da dahil olmak üzere ADYKH olan çoğu hastanın aile hikayesinde diabetes mellitus ya da hipertansiyon bulunması, patogenezin genetik uzantısının insülin direncine dayandığı ve sadece bazı hastalarda fenotipik manifestasyonların ortaya çıkmasıyla ADYKH ve metabolik sendrom birlikteliğindeki farklı klinik tabloların oluştuğu söylenebilir. İnsülin direncine sebep olan genetik ve kazanılmış (metabolik sendrom belirteçleri) faktörler ADYKH’nın başlangıç ve sonraki evrelerinde önemli rol oynar. Metabolik sendrom, ADYKH’nın viseral yağ artışından başlayarak, karaciğer yetersizliği ve karaciğer kanserine kadar uzanan hastalık spektrumunda kilit rol oynayabilen, ADYKH’da morbidite ve mortaliteyi arttırabilen bir faktördür (Şekil 2).
Şekil 2. ADYKH’da metabolik yolak
Kilo verme ve hayat tarzında değişiklikler metabolik sendromda primer yaklaşımın temelini oluşturur. ADYKH olan hastalarda hayat tarzında yapılan değişikliklerin ALT düzeyinde azalma ve karaciğer histolojisinde iyileşme sağladığı gözlenmiştir. İnsülin duyarlılığını arttıran ilaçlar medikal tedavide ilk basamağı oluşturur. Metformin ve glitazonlar en çok çalışma yapılan ve karaciğer histolojisinde düzelme sağlayabildiği tespit edilen ilaçlardır. Tedavi sürecinde ALT düzeyinin normale inmesiyle metforminin yararlı etkisinin ortadan kalkması, insülin duyarlılığını arttıran ilaçların uzun süreli etkilerinin bilinmemesi ve tedavi sonlanım noktalarından biri olan ALT düzeyinin normale inmesiyle birlikte ilaçların kesilmesinin tedavi öncesi yüksek olan ALT değerlerinin tekrar ortaya çıkması gibi sebepler günlük pratikte olan medikal tedavilerin yetersiz olduğunun kanıtları olarak karşımızda durmaktadırlar.
| < Önceki | Sonraki > |
|---|